Свиной грипп

Адапромин и плацебо в таблетках выдавали ежедневно перед обедом. В 1983 г. препарат выдавался по 2 таблетки (0,1 г) в течение 6 дней. Заболеваемость гриппом и ОРЗ снизилась в 3,2 раза (ИЭ=3,2). В 1985 г. препарат выдавался по 1 таблетке (0,05 г) в день в течение 20 дней (ИЭ оказался равным 1,4).

Параллельно в этих же наблюдениях изучалась профилактическая эффективность ремантадина. В наблюдениях 1983 г. ИЭ ремантадина оказался равным 2,1; в 1985 г. ремантадин оказался неэффективным в связи с тем, что в коллективе, где применялся ремантадин, циркулировал штамм вируса гриппа А, малочувствительный к этому препарату.

Таким образом, в обоих наблюдениях проявилось несомненное преимущество адапромина перед ремантадином. Применение обоих препаратов не выявило каких-либо побочных явлений. В 1985 г. Фармакологический комитет Минздрава РОССИИ разрешил медицинское применение препарата и его промышленный выпуск.

Препарат из группы ремантадина. Синтезирован и впервые изучен (фармакологическое и токсикологическое действие) в Институте органического синтеза АН Латвии (г. Рига). Разовая доза — 0,05 г, суточная — 0,2 г.

Лабораторное изучение противовирусной активности ада – промина показало, что препарат эффективно защищает животных от развития гриппозной инфекции и гибели, вызванной вирусами гриппа типа А и В. Активность адапромина в отношении вируса А сопоставима с таковой ремантадина; в отношении гриппа В — адапромин является пока единственным препаратом, эффективно защищающим от этой инфекции.

Адапромин оказался действенным средством лечения амбулаторных больных гриппом А и В. Эффективность лечения заметно возрастала при назначении препарата в первые 12— 36 ч от начала заболевания.

Во время эпидемии гриппа А(НЗN2) в 1979—1980 гг. применение адапромина привело к уменьшению лихорадочного периода у больных на 1 сут, к сокращению длительности заболевания и нетрудоспособности — на 1,4 сут, к уменьшению частоты осложнений — в 3—4 раза. Лечебный эффект от применения адапромина в этом наблюдении соответствовал таковому при использовании ремантадина.

В эпидемию гриппа В (1980—1981 гг.) лечение адапромином способствовало уменьшению длительности лихорадочного периода и основных симптомов катара верхних дыхательных путей у больных в среднем на 1 сут, нетрудоспособности — на 1,6 сут. Количество осложнений и обострений хронических заболеваний сократилось в 3—5 раз. Применение же ремантадина на фоне этой эпидемии оказалось неэффективным.

Испытания профилактической эффективности адапромина в эпидемиологических наблюдениях проводили в организованных коллективах взрослых в период эпидемий гриппа в 1983 и 1985 гг..

Большое практическое значение имеют наблюдения по определению эффективности экстренной профилактики ремантадином лиц, контактных с больными в семейных (квартирных) очагах гриппозной инфекции.

Было выявлено, что из 368 контактных лиц опытной группы, находившихся в окружении 209 больных гриппом (также получавших ремантадин с целью раннего лечения), заболели только 2 человека (0,54 на 100 человек). В то же время из 879 не защищенных контактных лиц (контроль), находившихся среди всего только 22 больных, лечившихся симптоматическими средствами, заболели гриппом 49 человек (5,57 на 100 человек). Таким образом, в защищенной ремантадином группе лиц, контактных с больными гриппом, отмечено более чем 10-кратное снижение заболеваемости по сравнению с контрольной группой. Сходные данные, полученные в другом наблюдении, приведены на рис. 8.

В процессе работы был выявлен так называемый косвенный профилактический эффект ремантадина. Суть его в том, что ничем не защищенные контактные лица, окружающие первичных гриппозных больных, леченных ремантадином, заболевали в 1,5 раза реже, чем незащищенные контактные лица, окружающие гриппозных больных, но леченных симптоматическими средствами.

Не менее важно и другое наблюдение эпидемиологического плана. Известно, например, что особенностями гриппа являются его высокая контагиозность и способность к быстрому формированию новых эпидемических очагов. Анализ материалов показал, что в квартирах, где проживали лица, леченные и защищенные ремантадином, очаги гриппозной инфекции за 10-дневный период наблюдения формировались в 10,1 % случаев; в квартирах же, где больные лечились только симптоматическими средствами, а контактные не были защищены совсем, гриппозные очаги возникали в 2,5 раза чаще (24,6 %).

Клинические и эпидемиологические наблюдения показали отсутствие отрицательного воздействия препарата на организм человека при его приеме в суточной дозе 0,05 г в течение 15—30 дней или в дозе 0,15 г — в течение 3—5 дней. Все это свидетельствует о перспективности его применения.

В эпидемию гриппа А(Н1N1) в 1977—1978 гг. все медицинские работники указанных поликлиник прошли экстренную профилактику ремантадином. Полученные данные подтвердили, что показатель эпидемиологической эффективности препарата и в этом случае оказался высоким

Из 1383 человек, регулярно принимавших ремантадин в течение 2 нед, заболели гриппом только 14 человек, а из числа 1621 человек контрольной группы — 73 человека, т. е. ремантадин способствовал более чем 4-кратному снижению заболеваемости в защищенной (опытной) группе (ИЭ = = 4,16).

Эффективность ремантадинопрофилактики подтверждают и сравнительные данные динамики эпидемического процесса в обеих группах. До начала профилактического курса отмечалось закономерное и синхронное развитие эпидемического процесса в группах наблюдения. С момента начала профилактического мероприятия кривая заболеваемости в контрольной группе продолжала нарастать и достигла в течение недели максимального уровня, в то время как в опытной (защищенной ремантадином) группе заболеваемость за это время снизилась в 5,3 раза. После окончания профилактического курса в защищенной ремантадином группе отмечен некоторый подъем заболеваемости на фоне ее снижения в контроле, где большинство лиц уже переболело. В последующие 2 нед динамика заболеваемости в обеих группах выровнялась. Здесь следует отметить, что профилактическая доза ремантадина (0,05 г) защищает организм человека от заражения вирусом гриппа А только в течение 24 ч.

В процессе изучения вопроса было введено понятие о плановой и очаговой экстренной профилактике ремантадином. Плановая профилактика — это защита заранее выбранных коллективов, где по тем или иным причинам не проводилась вакцинопрофилактика или дополнительная защита лиц из групп высокого риска заражения либо высокого риска тяжелых последствий заболеваний гриппом. Очаговая профилактика — это, в первую очередь, защита лиц, находившихся в прямом контакте с больным в очаге гриппозной инфекции (семья, квартира, комната в общежитии и т. д.).

Контролируемые эпидемиологические наблюдения показали, что плановая экстренная профилактика ремантадином, проведенная в различных социально-возрастных группах населения с неодинаковыми условиями труда и быта (промышленные предприятия, поликлиники, школы специального назначения, общежития для рабочих и т. д.), оказалась высокоэффективной. На рис. 7 графически представлены данные по эффективности такой профилактики в Ленинграде (1975— 1978 гг.). По данным серологической диагностики гриппа, ИЭ в различных социально-возрастных группах населения оказался в пределах 2,4—4,1. Наиболее высокий показатель (4,1) был получен при защите медработников — одной из важных социальных групп с профессионально высоким риском заражения. Анализ эпидемического процесса гриппа, проведенный среди медицинских работников 15 поликлиник последовательно в течение трех эпидемий — двух эпидемий гриппа А(Н3N2) в 1974 и 1976 гг. и одной эпидемии гриппа в (1977 г.),— показал, что во всех случаях заболеваемость медицинского персонала поликлиник в 1,5—2 раза превышала уровень заболеваемости обслуживаемого ими населения.

Внимания заслуживает и следующее наблюдение: экстренная профилактика ремантадином оказала заметное влияние на интенсивность формирования очагов гриппозной инфекции по месту жительства рабочих из наблюдаемых коллективов.

Эффективность профилактики гриппа ремантадином в зависимости от процента охвата населения.

в общежитиях. Так, в 16 квартирах, где проживали рабочие, получившие ремантадин, возникло 4 очага гриппа, в которых было 8 больных. В 16 аналогичных квартирах этого же общежития, где проживали рабочие контрольных групп (не получившие ремантадин), возникло 6 очагов, в которых было 34 больных, т. е. заболеваемость была в 4,2 раза выше.

В последующие годы (1976—1980 гг.) совершенствовалась методика проведения экстренной профилактики ремантадином и было, в частности, показано, что ее эффективность зависит от многих факторов, в том числе от процента охвата населения защитными мероприятиями и своевременности начала проведения профилактического мероприятия.

В коллективах, где профилактика ремантадином начиналась в самом начале подъема эпидемической волны гриппа, когда число переболевших не превышало 7—10 %, ИЭ препарата, по данным клинической диагностики, составлял 2—2,4; там, где профилактика началась через 3—4 дня после начала вспышки, когда в коллективах уже переболело около 20 % численного состава, ИЭ был значительно ниже — в пределах 1,4—1,6.

Подтвердилось известное эпидемиологическое правило: эффективность профилактики ремантадином (как, впрочем, и вакцинопрофилактики) в значительной степени зависит от процента охвата населения (коллектива) защитными мероприятиями. В специальной серии опытов была выявлена прямая зависимость между процентом охвата профилактикой ремантадином и его защитным эффектом. В коллективах, где профилактическими мероприятиями было охвачено 30, 50 и 75 % численного состава, ИЭ (при прочих равных условиях) равнялся соответственно 1,5, 3,0 и 10,3.

Результаты изучения эпидемиологической эффективности применения ремантадина, проведенного на фоне 3 крупных эпидемий гриппа А в 1975—1978 гг., свидетельствуют о высокой профилактической активности этого препарата. Наиболее наглядно это можно видеть на примере эпидемической вспышки гриппа А(Н3N2) в январе — феврале 1975 г. при организации экстренной профилактики ремантадином в четырех однотипных рабочих коллективах. В 2 опытных группах (3-я и 4-я) прием ремантадина начали осуществлять поздно — на пике вспышки, поэтому различия в динамике заболеваемости гриппом лиц в опытных и контрольных группах были менее существенными. Несмотря на это обстоятельство, средний ИЭ, по данным клинической диагностики всех четырех коллективов составил 2,1, т. е. заболеваемость в опытных (получивших ремантадин) группах была в 2,1 раза ниже, чем в контрольных (получивших плацебо). Данные, представленные графически на рис. 5, убедительно свидетельствуют о том, что в коллективах, защищенных ремантадином, отмечается стабильно низкий уровень заболеваемости гриппом и ОРЗ (4,3—7,5 на 100 человек), что подтверждает заметное снижение в них интенсивности эпидемического процесса. В группах внутреннего контроля (плацебо) заболеваемость была значительно выше (6,4—18,1 на 100 человек). Здесь еще раз следует подчеркнуть, что когда мы говорим об ИЭ = 2,1, то имеем в виду снижение в 2,1 раза суммарной заболеваемости гриппом и ОРЗ по данным клинической диагностики. Когда же ИЭ был вычислен с учетом данных серологической диагностики, т. е. с учетом истинной заболеваемости гриппом, то этот показатель оказался значительно выше — в пределах 3,1—3,4.

Коэффициент эффективности (КЭ) показывает, какой процент вакцинированных (или получавших другой противогриппозный препарат) защищен от риска заболевания. Иногда в отечественной литературе КЭ называют показателем защищенности (ПЗ).

Сигналом для начала профилактического приема ремантадина служил подъем заболеваемости гриппом и ОРЗ в каждом отдельно взятом коллективе. Обязательным являлось лабораторное подтверждение (ИФ-метод диагностики) циркуляции вируса гриппа А, что свидетельствовало о реальной угрозе возникновения эпидемической вспышки.

Для целей профилактики ремантадин назначали в суточной дозе 0,05 г. Продолжительность курса приема препарата составляла 5—30 дней в зависимости от эпидемической ситуации. В квартирных очагах взрослые здоровые люди, находившиеся в контакте с гриппозными больными, начинали получать ремантадин сразу же после появления первого случая гриппа. Учет заболеваемости проводили в течение 3—4 мес, включающих предэпидемический, эпидемический и постэпидемический периоды наблюдения.

Оценку эпидемиологической эффективности ремантадина осуществляли путем сравнительного анализа ИЭ и коэффициента эффективности (КЭ), динамики заболеваемости, интенсивности эпидемического процесса и клинической характеристики заболеваний в опытных и контрольных группах. Расчет показателей эффективности производился по сумме заболеваемости гриппом и ОРЗ. При анализе результатов обращали внимание лишь на тех лиц, которые систематически принимали препарат, и не учитывали тех, кто имел перерыв в проведении химиопрофилактики 1 день и более (таких было 10—12 %), а также заболевших до начала приема ремантадина (7-9%).

Естественно, возникает вопрос, какова вероятность появления резистентных к ремантадину штаммов вируса гриппа в коллективах людей, принимавших препарат с лечебной или профилактической целью. По современным представлениям, такая вероятность невелика. Во-первых, потому, что это может иметь значение только в коллективах с чрезвычайно интенсивной циркуляцией вируса гриппа, а также с частым и длительным применением ремантадина; во-вторых, суточная лечебная и, тем более, профилактическая доза препарата при пересчете на 1 кг массы тела в десятки раз ниже тех доз, которые в экспериментальных условиях (на куриных эмбрионах) вызывали появление резистентных к ремантадину вирусов гриппа.

Эффективность профилактического действия ремантадина. Сотрудники ВНИИ гриппа Минздрава РОССИИ совместно со специалистами профилактической службы Петербурга в течение 1975—1979 гг. осуществили 5 контролируемых эпидемиологических опытов по изучению профилактической эффективности ремантадина среди различных социально-возрастных групп населения общей численностью свыше 20 000 человек. Практически эти исследования позволили получить ответы на большинство принципиальных вопросов этой важной проблемы.

Исследования были проведены на фоне 3 эпидемий гриппа А: А/Порт Чалмерс (Н3N2) в январе 1975 г.; А/Виктория (НЗЫ2) в феврале — марте 1976 г. и А(Н1N1) в декабре — январе 1977—1978 гг. В каждом коллективе выбирались 2 равноценные по численности, полу, возрасту, условиям труда и быта группы населения — опытная (защита ремантадином) и контрольная (плацебо). В отдельных случаях для сравнения уровней заболеваемости формировались и учитывались группы внешнего контроля в аналогичных изолированных коллективах, где ремантадинопрофилактика не проводилась.

Не менее важное значение приобретают и другие данные, полученные в эксперименте на животных и характеризующие ремантадин, как ценный противогриппозный препарат. В большой серии опытов было, в частности, показано, что введение ремантадина предварительно вакцинированным животным значительно усиливает эффект защиты. Происходит как бы суммация защитного действия гриппозной вакцины и ремантадина — факт, имеющий большое практическое значение, который необходимо учитывать при разработке комплексных методов профилактики гриппа.

В заключение необходимо остановиться еще на одном принципиально важном аспекте — появлении резистентности вирусов гриппа к ремантадину. Медицинские работники (особенно клиницисты) знают, сколько приходится преодолевать трудностей при лечении многих инфекционных болезней в связи с проявлением выраженной резистентности большинства микроорганизмов — возбудителей инфекций — к антибиотикам. При массовом применении любых противогриппозных химиопрепаратов в принципе может возникнуть возможность образования вариантов вируса гриппа, устойчивых к этим препаратам.